세포치료법의 현황과 전망

코오롱이 투자한 티슈진과 관련된 글입니다.

면역의 이상으로 자기의 연골 세포를 스스로 파괴하는 현상을 퇴행성 관절염이라고 합니다. 관절염을 치료하기 위한 여러 가지의 방법이 있으며  그 중의 하나가 gene therapy 즉 유전자 치료입니다.  코오롱에서 투자한 티슈진에서 연구하고 있는 것이 이 방법입니다.  이는 세포생물학, 면역학을 망라한 치료법입니다.

자가면역이상을 치료할 방안을 찾아 실제로 동물실험에 가기까지에도 수많은 시행 착오와 투자자금이 필요하였습니다.  보통 질병 치료에 유용한 신물질을 찾아 신약을 개발하여 임상실험을 거쳐 상품으로 나오게 하기 까지는 통상15년에서 20년  정도의 시간이 걸리며, 투자 비용은 최소수십억불의 자금이  소요됩니다. 

  아래의 글은 관절염치료에 대한 내용입니다.  관절염치료를 위한 발병기작과 관여유전자 분리, 동정, 대량증식에 이르는 것에는 성공하였을지는 몰라도 아직 갈 길이 많이 남아 있읍니다.  티슈진에 대한 코오롱의 투자는 400만달러( 시작당시 50% 지분) 이었습니다.  동물 실험단계를 마친 지금은 6.9%로 줄었습니다. 과연 최종단계 까지 얼마나 더 자금이 투여되고 시간이 소요될지는 아무도 예측할 수가 없습니다. 

 연골세포 및 조직의 퇴행과 제어방법

연골조직의 퇴행은 점진적이고 비가역적으로 일어나 삶의 질을 떨어뜨리는 퇴행성관절염의 가장 직접적인 원인이다. 우리나라에서는 방사선 소견상 55세 이상에서 80%, 70세 이상에서는 거의 전인구가 퇴행성 관절염을 나타내며 이 중 약 1/4 정도가 임상증세를 나타내는 대표적 퇴행성 질환이다. 고령화 사회에서 발생빈도가 가장 높은 퇴행성질환인 골관절염 등의 연골관련 질병은 현재는 대증적 약물치료 및 수술 등의 방법에 의존하고 있다. 발생빈도가 지속적으로 증가하고 있는 관절염의 경우, 2000년도 관절염 치료제로서의 소염진통제에 대한 국내시장의 규모가 약 1,000억원대에 이를 정도로 그 사회적 비용은 거의 천문학적 수치에 달한다. 지난 수십 년 동안 퇴행성 관절염의 제어를 위해 많은 연구와 노력이 있어 왔지만 아직 그 병리적 원인이나 근본적인 치료방법이 개발되지 않고 있다. 현재까지는 수술적 방법 외에는 항염증제 등을 통한 통증완화 등에 그치고 있으며 연골보호제 (히알루론산, 글루코사민, 콘드로이틴) 등이 개발되었으나 이들은 연골세포의 보호제로서 세포보호, 충격완화, 연골영양공급, 연골대사 보강에 관여하나, 세포 및 조직의 퇴행반응과 연골생성촉진 및 재생유도 등에는 그 효과가 확립되지 않았고 또한 연골세포의 퇴행에는 아무런 영향이 없다.

   [퇴행성관절염 치료방법]

연골세포 및 조직의 퇴행적 반응의 분자수준에서의 이해는 연골조직의 퇴행을 제어할 많은 표적들을 제시한다. 예를 들면 연골 ECM의 파괴를 저해하기 위한 MMP의 활성 억제와 TIMP의 활성조절, recombinant human IL-1 antagonist (ILRA)와 용해성 IL-1 receptor의 투여, 연골세포 고사의 저해, COX-2의 선택적 저해 등이 시도되고 있다. 따라서 연골세포 및 조직의 퇴행에 대한 연구가 진행될수록 퇴행제어에 대한 새로운 표적 분자가 도출됨으로써 실질적인 퇴행제어기술의 발전이 있을 것으로 기대된다.

최근 새로이 시도되고 있는 것은 생체외에서 배양된 연골세포 혹은 골수에서 유래된 미분화성간충직 세포를 연골세포로 분화시켜 세포 및 조직을 이식하거나 유전자도입에 의한 연골재생을 유도하는 cell therapy, tissue engineering, gene therapy 등이 시도되고 있다. 그러나 세포 및 조직공학적 치료법은 chondroprogenitor 세포 및 다량의 건강한 연골세포를 획득하는 것이 필수적이므로 세포증식 과정에 수반되는 연골세포의 탈분화의 억제와 효율적인 재분화의 유도 기술 등이 필요하다. 일부 유전자를 이용한 유전자 치료법이 시도되고 있으나 유전자 이식기술의 부족 그리고 이식된 유전자의 활성감소 등으로 해서 아직은 시도단계에 불과하다. 그러나 생명과학 및 공학의 발전으로 이러한 난점들은 극복할 수 있을 것으로 기대된다.

[Cell therapy 및 tissue engineering에 의한 연골조직재생]

골관절염에서 손상된 연골조직을 재생시키기 위해 분화된 연골세포를 증식시켜 자가동종 이식하는 cell therapy가 이용된다. 실제 분화된 연골세포를 적절한 조건으로 생체외에서 배양하면 연골 특이적 기질을 합성하고, 실험적 및 임상적 시험에서 적어도 80%의 환자에서 효과를 나타냄이 밝혀졌다. 또한 적절한 담체를 이용하여 생체외에서 연골조직을 재생하고 이를 이식하는 조직공학적 접근이 실험적으로는 최소한 성공적으로 시도되고 있다. 그러나 현재 이식된 연골세포 및 조직의 long-term fate는 완전히 규명되지 않아 이러한 접근 방법에 대한 보다 많은 연구를 필요로 한다. 또한 세포 및 조직공학적 접근은 연골세포의 대량증식 과정에 수반되는 탈분화현상의 효과적인 억제방법 혹은 탈분화된 세포의 재분화 유도방법의 해결을 전제로 한다. 이러한 문제점을 해결하기 위한 다른 방법으로서는 periosteum과 bone marrow로부터 연골세포의 stem cell 혹은 chondroprogenitor cel을 분리해서 이용하는 방법이다. 즉 chondroprogenitor 세포를 직접적으로 손상된 연골 조직에 주입하거나 생체외에서 연골세포로 분화시켜 주입하는 방법으로서 실험적으로는 충분한 가능성을 가지는 접근방법이다. Chondroprogenitor 세포를 직접 주입하는 경우 이식 후 4주 정도에 연골세포로 분화가 되고 연골조직을 형성하지만 1년 정도 후에 cartilage의 표면이 주위의 정상 연골조직보다 거칠고 두꺼워지는 등 완전한 연골조직의 재생이 이루어지지 않아 보다 많은 연구가 특히 이식할 progenitor 세포의 질과 수, 적절한담체 혹은 delivery vehicle의 분야에서 필요할 것으로 여겨지고 있다.

[Gene therapy에 의한 연골조직재생]

Gene therapy는 손상된 연골조직의 재생을 위한 또 다른 대안으로 생각된다. 성공적인 gene therapy를 위해서는 사용할 유전자, 유전자의 delivery, 유전자의 장기적인 발현조절 방법 등이 먼저 해결되어야한다. 현재 실험적으로 시도되고 있는 유전자로서는 IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra), soluble TNF receptor (sTNFR), 그리고 transforming growth factor-βbeta (TGF-β)가 있다. 예를 들면 retrovirus를 이용한 sTNFR의 발현과 TGF-β의 발현은 류마티스 관절염 증상을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. Gene therapy에 있어서 얼마나 효과적으로 선택한 유전자를 연골조직에 도입하는가하는 유전자 delivery 시스템 역시 매우 중요한 요인으로서 retrovirus, adenovirus, 그리고 adeno-associated virus 등이 가 시도되고 있다. 마지막으로 도입된 유전자가 얼마나 장기적으로 발현되느냐는 것도 또 다른 gene therapy의 성공여부를 결정하는 요인으로서 몇몇 실험적인 경우 유전자 발현이 일시적인 현상이 관찰되어 에에 대한 연구도 필요한 것으로 생각된다. 관절염에 있어서 cell therapy, tissue enginnering, 그리고 gene therapy 등은 연골조직의 재생은 단지 파괴된 연골조직의 복원뿐만 아니라 연골조직 손상의 진행을 막을 수 있는 강력한 대안으로 여겨진다.

분자생물학, 세포생물학, 면역학의 여러 용어가 나와 일반인이 이해하기 어려운 부분이 많지만, 요점은  지금 진행하고 있는 방법은 관절염 치료를 위한 여러 방법중 유력한 치료 방법일 가능성이 있지만,  인체에 적용하기까지의 장벽과 부작용 그리고 영구적인 치료 효과의 확인이 남았다는 사실입니다.

물론 티슈진의 연구성과는 한국 생명과학자들의 우수성을 알리는 결과로 자랑스럽습니다.  그러나 투자자의 입장에서는 상장업체의 공시를 액면 그대로만 받아 들여서는 안 됩니다. 정보의 비대칭성에서 발생한 리스크가 많음을 잊어서는 안 될 것입니다.